Nový antimykotikum funguje bez toxických vedlejších účinků | Microbius

Amfotericin B tvoří lešení podobné struktury (světle zelené), které zabíjejí houbové buňky. Ilustrace: Jose LuisS Vasquez/skupina zobrazovacích technologií, Beckmanův institut.

Pokud bude nová syntetická sloučenina schválena, mohla by rozšířit omezený arzenál antimykotik.

Amfotericin B (AmB) je starý a účinný lék, který zachránil mnoho pacientů s COVID-19, jejichž oslabený imunitní systém nedokázal zastavit sekundární plísňové infekce. Někdy však způsobuje život ohrožující poškození ledvin. Nyní, po více než deseti letech studia této toxicity, vědci nejen našli vysvětlení, ale také ho využili, spolu s robotickým „chemikem“, k vývoji silné antimykotické alternativy bez zjevných vedlejších účinků u myší a lidských buněk. A strategie, která vedla k objevu této sloučeniny, je… popsaný onehdy v časopise Příroda, může nabídnout cestu k detoxikaci jiných antimikrobiálních léčiv.

„Tohle je opravdu inspirativní práce,“ říká Leah Cowanová, mykoložka z Torontské univerzity. „Využili molekulární znalosti o tom, jak lék funguje, k posílení vlastností, které chtěli, a oslabení těch, které nechtěli.“

Plísňová onemocnění zabijí každoročně na celém světě přibližně 1,5 milionu lidí, což je zhruba stejný počet jako tuberkulóza nebo malárie. Na rozdíl od antibiotik, u kterých existují desítky účinných tříd léků, však existují pouze tři antimykotika, z nichž každé čelí problémům s toxicitou, rostoucí rezistencí nebo omezenou účinností. „Zoufale potřebujeme nová antimykotika, která jsou bezpečná a účinná,“ říká Cowan.

Poprvé AmB vyrobila Streptomyces, byl izolován v roce 1955 z půdy v oblasti řeky Orinoco ve Venezuele. Ale až v roce 2012 vědci pod vedením Martina Burkeho, chemika z University of Illinois, zjistili, že hubí houby tím, že je zbavuje ergosterolu, klíčové strukturální podpory buněčných membrán. Lidské buňky ergosterol nepoužívají. Cholesterol, blízce příbuzný sterol, však v lidských buňkách plní v podstatě stejnou funkci. Burke a jeho kolegové zjistili, že AmB pravděpodobně způsobuje poškození ledvin tím, že vytlačuje cholesterol z membrán ledvinových buněk a oslabuje je.

AmB je rozsáhlá, komplexní sloučenina, kterou je velmi obtížné vytvořit od základu. V roce 2015 však Burke a kolegové v časopise. Věda o vývoji robotického stroje pro syntézu nových léčivých látek ze stovek hotových stavebních bloků. Stroj umožnil Burkeho týmu rychle vytvořit a otestovat analogy AmB, každý s drobnými změnami v chemické struktuře, aby se zjistilo, zda snižuje toxicitu. Jedna z původních slibných sloučenin, nazvaná AmBMU, byla bezpečnější, ale nakonec se ve studiích na zvířatech ukázala jako méně účinná. „Kyvadlem jsme příliš vychýlili,“ říká Burke. „Zbavili jsme se toxicity, ale ztratili jsme účinnost.“

Burke a jeho kolegové se vrátili k práci. Zjistili, že nižší účinnost AmBMU nebyla způsobena ani tak slabší vazbou na ergosterol, ale spíše pomalejší rychlostí, s jakou molekula degraduje membránovou složku. Houby „dokážou vytvořit nový ergosterol rychleji, než ho my dokážeme odstranit,“ řekl Burke. Nápady o tom, jaké změny v molekule by mohly urychlit její působení, získali studiem snímků s vysokým rozlišením, zachycujících vazbu AmB na ergosterol a cholesterol. „Modely s atomovým rozlišením byly klíčem k přiblížení a zachycení těchto velmi jemných rozdílů,“ uvedla Corinne Soutardová, jedna z prvních autorek článku.

Burkeho tým se znovu obrátil ke svému syntetickému stroji a vygeneroval více než 200 dalších analogů. Změna polohy atomu vodíku a hydroxylové skupiny v bázi molekuly nakonec zablokovala její schopnost vázat se na cholesterol. Také změnili karboxylovou skupinu v dolní části molekuly, čímž urychlili odstraňování ergosterolů antimykotickým přípravkem. Burke a kolegové uvádějí, že v buněčné kultuře je sloučenina s názvem Am-2-19 přinejmenším stejně účinná jako AmB, ne-li účinnější, při hubení více než 500 různých druhů hub. Studie na myších ukázaly, že i ve vysokých dávkách Am-2-19 porazil tři běžné, obtížně léčitelné plísňové infekce, aniž by vykazoval známky toxicity. Testy na lidských krevních a ledvinových buňkách neodhalily žádné varovné signály. Am-2-19 byl licencován společnosti Sfunga Therapeutics, která zahájila bezpečnostní studie fáze I u lidí na Novém Zélandu.

Burke věří, že kromě naděje, že Am-2-19 povede k bezpečnější formě AmB, by stejná strategie zjišťování klíčových molekulárních interakcí mohla pomoci detoxikovat další antimykotika ve stejné třídě jako AmB, která jsou již na trhu. Několik takových sloučenin funguje stejným mechanismem rozkladu ergosterolu a má podobnou toxicitu. A robotická syntéza týmu by mohla pomoci je rychle najít.

Vědecké zprávy, 8. listopadu 2023

K dostání ve 214 lékárnách, na objednávku

K dostání ve 144 lékárnách, na objednávku

K.O.Zentiva S.A./ K.O.Biotechnos S.A.

K dostání ve 174 lékárnách, na objednávku

K dostání ve 216 lékárnách, na objednávku

Ferrer International JSC

K dostání ve 207 lékárnách, na objednávku

od 05. srpna 2025 do 31. srpna 2025

od 05. srpna 2025 do 31. srpna 2025

od 05. srpna 2025 do 31. srpna 2025

od 04. srpna 2025 do 31. srpna 2025

od 04. srpna 2025 do 31. srpna 2025

od 01. srpna 2025 do 31. srpna 2025

od 01. srpna 2025 do 31. srpna 2025

od 01. srpna 2025 do 31. srpna 2025

od 01. srpna 2025 do 31. srpna 2025

od 01. srpna 2025 do 31. srpna 2025

Pouze pro své vlastní!

Zašleme vám nejlepší nabídky a řekneme vám o akcích. Články o kráse a zdraví od našich autorů.

Pouze pro své vlastní!

Zašleme vám nejlepší nabídky a řekneme vám o akcích. Články o kráse a zdraví od našich autorů.

Kliknutím na tlačítko souhlasím s pravidly a souhlasím se zpracováním osobních údajů

• Katalog
• Produkty od A do Z
• Výrobci od A do Z
• Aktivní látky od A do Z
• Výroba léčiv

• Státní registr cen životně důležitých a nezbytných léků
• Smlouva o zpracování dat
• věrnostní program

• Otázka a odpověď
• Pravidla pro poskytování služeb
• Pokladna
• Objednejte platbu
• Vrácení a výměna

Objednávání léků, help desk:
Po-Ne 8.00-20.00
Odebírejte nás na sociálních sítích:
Informujte se o slevách, stáhněte si aplikaci:

2025 © Lékárny FARMANI
Rigla s.r.o., licence L042-01108-38/00269493 ze dne 29.12.2020. XNUMX. XNUMX
OGRN 1027700271290, TIN 7724211288
Pobočka v Nižním Novgorodu: 603009, Nižní Novgorod, Gagarinova třída, 37D
Právnická osoba, která vlastní doménu: OOO Rigla

Vlastnosti, popis, dostupnost a cena zboží nejsou veřejnou nabídkou ve smyslu čl. 437(2) Občanského zákoníku Ruské federace. Ceny na webu se mohou lišit od cen v lékárnách a jsou platné pouze při rezervaci produktů pomocí webu. Ceny zahrnují všechny slevy. Google Play a logo Google Play jsou ochranné známky společnosti Google LLC. App Store a logo Apple jsou ochranné známky společnosti Apple Inc.