Hlavní skupiny léků používaných v eradikační terapii

Antisekreční léky
Blokátory H2-histaminových receptorů:
1. generace – cimetidin (histodil, altramet, neutronorm, belomet, ulcometin, simesan, tagamet);
2. generace – ranitidin (zantac, histac, ranisan, acidex, zoran, ranigast, ranital, rantak, ulcosan, ulcodin, yazitin, acyloc E);
3. generace – famotidin (antodin, ulfamid, blokacid, gaster, quamatel, ulceran, famonit, famosan, pepcid, lecedil, topcid, gastrosidin); roxatidin (roxan); nazitidin (axid); myfetidin.

Blokátory H2-receptorů dnes patří mezi nejpoužívanější antisekreční léčiva. Jsou široce používány v klinické praxi. Působí nejen antisekrečně, ale také potlačují bazální a stimulovanou tvorbu pepsinu, zvyšují tvorbu žaludečního hlenu, sekreci bikarbonátů, zlepšují mikrocirkulaci v žaludeční sliznici a dvanáctníku. Při užívání léků v kurzu je pozorována zvýšená tvorba prostaglandinů E2 v žaludeční sliznici, což ukazuje na cytoprotektivní účinek léků.
Při perorálním podání mají H2 blokátory poměrně vysokou biologickou dostupnost, jejíž hodnota je u nizatidinu asi 90 %, u ostatních léků nižší v důsledku presystémového metabolismu v játrech, kde H2 blokátory procházejí částečnou biotransformací. Ve významném množství, zejména při intravenózním podání, jsou antisekreční léky vylučovány ledvinami v nezměněné podobě, tzn. mají smíšenou vůli.
Bylo zjištěno, že určitá část populace je refrakterní na terapii H2-blokátory, důvod tohoto jevu zatím není jasný.
Důležitým prvkem terapie H2 blokátory je jejich použití pro udržovací a antirelapsovou léčbu. V prvním případě je zásadně důležité zabránit náhlému vysazení a rozvoji sekrečního odrazu, který přispívá k relapsu. Je to dáno adaptivní reakcí organismu na užívání H2 blokátorů v podobě změny hustoty receptorů nebo jejich afinity k histaminu. Je důležité postupně měnit dávkování a farmakologickou ochranu jinými antisekrečními léky. Antirelapsová léčba je založena na dlouhodobém (až několikaletém) podávání H2 blokátorů. Antisekreční léky se obvykle předepisují na noc ve snížených dávkách; míra relapsů je 2-3krát nižší než u placeba.
Ranitidin a famotidin mají větší selektivitu než cimetidin. Famotidin je 40krát účinnější než cimetidin a 8krát účinnější než ranitidin, má nejdelší účinek na bazální sekreci, snižuje ji na požadovanou úroveň během 10-12 hodin. Ranitidin působí 7-8 hodin, cimetidin 2-5 hodin. Největší počet nežádoucích účinků způsobuje cimetidin, který vstupuje do lékových interakcí především inhibicí jaterního metabolismu.
Koncentrace některých léků v krevním séru se zvyšuje, pokud se užívají současně s cimetidinem. Při dlouhodobém podávání cimetidinu ve vysokých dávkách byly pozorovány změny hematologické (agranulocytóza, leukopenie a trombocytopenie) a endokrinní (snížené libido a potence, gynekomastie, galaktorea) a dále poruchy centrálního nervového systému (dezorientace, psychické poruchy).
V eradikační terapii se používají léky 2-3 generací.
Blokátory protonové pumpy (blokátory syntézy ATP):
• omeprazol (losec, losec MAPS, omez, zerocid, omezol, omenate, omizak, osid, ortanol, omeprol, eroside);
• lansoprazol (lanzap, lanzoptol);
• pantoprazol (pantoprazol);
• rabeprazol (Pariet);
• esomeprazol (Nexium).

S uvedením omeprazolu na farmaceutický trh na počátku 1990. let 200.000. století se objevila alternativa k trojité terapii obsahující přípravky obsahující vizmut. Původní lék byl poprvé syntetizován společností „Astra“ (Švédsko) a prodává se pod obchodním názvem Losek. Dodnes zůstává nejoblíbenějším lékem v této skupině, a to díky své nejvyšší kvalitě, bezpečnosti a největšímu množství výzkumu. Za dobu své existence byl lék použit u více než 1996 XNUMX pacientů v kontrolovaných studiích. Téměř všechny celosvětové zkušenosti s použitím inhibitorů H+K+-ATPázy v léčebných režimech proti Helicobacter jsou spojeny s použitím Losek a od roku XNUMX Losek MAPSA.
Inhibitory protonové pumpy jsou díky svým vlastnostem nejdůležitější složkou „zlatého standardu“ eradikační terapie Helicobacter pylori.
Užívání omeprazolu vede k redistribuci bakterií v žaludeční sliznici, takže v antrálním úseku se míra kontaminace H.pylori často výrazně snižuje a v těle žaludku se zvyšuje. Mechanismus takového regulačního vlivu je spojen se silným potlačením žaludeční sekrece. Syntéza ATP u H. pylori se provádí díky přítomnosti elektrochemického gradientu vodíkových iontů. Ureáza bakterií rozkladem močoviny za uvolňování amonných iontů vede k alkalizaci mikroprostředí bakterií, které je chrání před působením kyseliny chlorovodíkové žaludeční šťávy; za těchto podmínek pokračuje syntéza ATP. Použití inhibitorů protonové pumpy vede ke zvýšení hodnot pH na úroveň neslučitelnou s vitální aktivitou mikroorganismu. Bakterie se musí přesunout z antra žaludku do oblastí s nižšími hodnotami pH, tzn. do těla a srdeční oblasti. Omeprazol podporuje změnu pH prostředí očního pozadí blízko hodnotám pH antra a kokoidní formy H. pylori spočívající na jeho sliznici okamžitě reagují množením.
Vzhledem k tomu, že většina antibakteriálních léků působí na dělící se bakterie, omeprazol je díky zvýšení počtu vegetativních forem bakterií činí zranitelnějšími vůči antibakteriálním lékům. Kromě toho se aktivita mnoha antibakteriálních léků zvyšuje s posunem hodnot pH z kyselého do alkalického prostředí a snížení objemu sekrece zvyšuje koncentraci antibakteriálních léků v žaludeční šťávě.
Inhibitory protonové pumpy nejen potlačují H. pylori v antrální oblasti, ale také stimulují ochranné mechanismy makroorganismu namířené proti bakteriím. Protilátky proti H. pylori vylučované na povrch žaludeční sliznice rychle degradují pod vlivem proteolytických enzymů žaludeční šťávy. Posun pH směrem k alkalické straně výrazně snižuje proteolytickou aktivitu obsahu žaludku a prodlužuje poločas protilátek a jejich koncentraci. Funkční aktivita neutrofilů také závisí na pH a zvyšuje se, když se posune směrem k alkalické straně.
Inhibitory protonové pumpy jsou nejúčinnějšími blokátory žaludeční sekrece. Inhibují produkci žaludeční sekrece kyseliny chlorovodíkové až o 100 % a vzhledem k nevratnosti interakce s enzymy (typické pro omeprazol) účinek přetrvává několik dní. Antisekreční účinek inhibitorů H+K+-ATPázy je výrazně vyšší než u H2 blokátorů všech generací. Míra hojení duodenálních vředů, když je předepsána v kurzu, se blíží 100%.
Je třeba poznamenat, že existuje rozpor mezi časovými charakteristikami farmakokinetiky a farmakodynamiky. Maximální antisekreční aktivita léku je pozorována, když lék již není v plazmě. Inhibitory protonové pumpy se vyznačují fenoménem funkční akumulace, tzn. Vzhledem k nevratnosti inhibice protonové pumpy se kumuluje účinek, nikoli lék.
Po vysazení léku dochází 4. – 5. den po resyntéze enzymu k obnovení produkce kyseliny chlorovodíkové. Lansoprazol má reverzibilní účinek a může být obnoven zejména buněčným glutathionem. Je důležité poznamenat, že po vysazení drogy nedochází k „rebound fenoménu“. Vzhledem k tomu, že pro tvorbu aktivní formy inhibitorů protonové pumpy je nutné kyselé prostředí, optimální účinnosti se dosáhne, když se lék užije 30 minut před jídlem. Omeprazol a další zástupci této skupiny léků nemají účinek závislý na dávce: dávka 20 mg není méně účinná než dvakrát vyšší.
Bezpečnost inhibitorů protonové pumpy v krátkých (až 3měsíčních) cyklech terapie je vysoká.
Blokátory syntézy ATP nepochybně tvoří důležitý prvek v multifaktoriálních anti-Helicobacter režimech, protože poskytují optimální úroveň snížení sekrece (pH>3.0) a dlouhodobé udržení dosaženého účinku (více než 18 hodin), splňující požadavky formulované D. Burgetem et al. pro ideální protivředová činidla.
Nedávno se objevila data o specifické schopnosti inhibitorů protonové pumpy potlačovat H. pylori in vitro, což bylo potvrzeno klinickými studiemi. Léky této skupiny inhibují bakteriální ureázu a jednu z jejích ATPáz, čímž vykazují bakteriostatický účinek.
Inhibitory protonové pumpy mají kromě výrazného antisekrečního účinku také účinek proti Helicobacter – přímý bakteriostatický a nepřímý.
V posledních letech byla třída inhibitorů protonové pumpy doplněna o novou skupinu léků, které jsou izomerem omeprazolu – esomeprazol. Prvním takovým izomerem je Nexium, lék vyvinutý společností AstraZeneca. Jeho účinnost je dána zásadními rozdíly v metabolismu. S-izomerní forma, která snadno vstupuje do chemické interakce, poskytuje vysoké koncentrace účinné látky v plazmě a blokuje činnost většího počtu protonových pump.
Gastrocytoprotektory.
Přípravky vizmutu:
• tridraselný vizmut dicitrát (de-nol, tribimol, ventrisol, bizmat, bisnol);
• subsalicylát bismutu (pepto-bismol);
• fosforečnan bismutitý;
• hlinitan vizmutitý;
• subkarbonát vizmutu;
• vizmut galát (bismofalk 50 mg);
• subnitrát bismutitý (bismofalk 100 mg).

V kyselém prostředí žaludku se kombinují s proteiny do glykoprotein-bismutového komplexu, koncentrují se především v oblasti erodovaných a ulcerovaných oblastí. Tento mechanismus je ochranný proti přímému působení kyseliny, ale nemá téměř žádný vliv na bazální a stimulovanou sekreci.
Tato skupina léků má gastroprotektivní účinek, zvyšuje lokální syntézu prostaglandinu E2 (v průměru o 50 %). Léčiva obsahující vizmut jsou schopna vyvolat baktericidní účinek na H. pylori, způsobit vakuolizaci, fragmentaci buněčné stěny patogenu a zbavit ho schopnosti kolonizovat epitel, vázat volné radikály, zabraňovat vzniku rezistence HP na metronidazol a klarithromycin a napomáhat snížení úrovně spontánních mutací.
Zvláštností farmakokinetiky léčiv je jejich nízká biologická dostupnost. Při užívání v kurzu po dobu 1 měsíce je jeho koncentrace v krvi 50 μgl a v žaludeční šťávě – 100 mg. Absorbovaná část je vylučována hlavně ledvinami. Po ukončení užívání trvá přibližně 8 týdnů, než se lék zcela vyloučí z těla. Proto nelze předepsat opakovací kurz před stanoveným časem.
Aby se projevilo specifické působení koloidních sloučenin bismutu, je zapotřebí kyselé prostředí. Proto byste 30 minut před a po užití léku neměli užívat antacida nebo mléko.
Při dlouhodobém užívání ve vysokých dávkách dochází k resorpčním účinkům: bolesti hlavy, závratě, průjem. Jsou popsány charakteristické bismutové encefalopatie.
Antibakteriální léky.
5-Nitroimidazolové deriváty:
• metronidazol (genzolerol, deflamon, clion, medazol, metrogyl, nidazol, protamed, flagyl);
• tinidazol (tinaprot, tiniba, fazizhin).

Antimikrobiální účinek má metabolit metronidazol, který se tvoří v mikrobiální buňce v důsledku redukce nitroskupiny léčiva pod vlivem komplexu železa a síry bakterie (ferredoxin).
Při perorálním podání je téměř úplně absorbován a snadno proniká do mnoha tkání a tekutých prostředí. Dostatečná dávka pro anti-Helicobacter terapii je 1,5 g denně (500 mg 3x denně). Na základě informací o toxicitě léku se nepoužívá u organických onemocnění centrálního nervového systému, těhotenství a krevních chorob. Nedoporučuje se užívat metronidazol s lithiovými přípravky.
Antibiotika různých skupin:
Semisyntetické aminopeniciliny
• amoxicilin (augmentin, gonoform, grunamox, danemox, ospamox, ranoxil, flemoxin solutab, helikocin, hikoncin).

Amoxicilin se dobře vstřebává v gastrointestinálním traktu, nedráždí žaludeční sliznici a vzácně způsobuje průjem. Má široké spektrum antimikrobiálních účinků. Amoxicilin je zcela absorbován ve střevech, bez ohledu na příjem potravy, dobře proniká přes tkáňové bariéry. Je to základní antibiotikum proti Helicobacter. Nesmí se kombinovat s bakteriostatickými antibiotiky. Antacida mohou interferovat s vstřebáváním amoxicilinu.
makrolidy:
• klarithromycin (klacid);
• azithromycin (sumamed);
• roxithromycin (rulid, renicin).

Klaritromycin je zástupcem makrolidové skupiny (erythromycinová skupina), která se od svého „progenitoru“ liší větší odolností vůči kyselinám, lepší penetrací do tkání a rozšířeným spektrem účinku. Má baktericidní a bakteriostatický účinek. Je téměř úplně absorbován ve střevech; biotransformace léčiva probíhá v játrech. Nesmí se používat během těhotenství.
Azithromycin je zástupcem nové generace makrolidů, tzn. azalidy. Má zvýšenou odolnost vůči kyselinám, bakteriostatický a (ve vysokých dávkách) baktericidní účinek. Lék je lipofilní, proto se dobře vstřebává a snadno proniká do tkání. Antibiotikum snadno proniká do zanícených tkání. V tomto případě fagocyty fungují jako jakýsi „transportér“, akumulují azithromycin a dodávají jej do zanícené oblasti, kde je koncentrace léčiva o 24–34 % vyšší než v neporušené oblasti.
Je třeba vzít v úvahu, že doba poloviční eliminace je dlouhá (od 40 do 68 hodin nebo více) a je spojena s pomalým uvolňováním antibiotika z tkáňových zásob. Účinná koncentrace v těle zůstává po dobu 5-7 dnů po vysazení léku. Farmakokinetické vlastnosti umožňují předepisování léku jednou denně a podávání v krátké (1denní) kúře s přihlédnutím k tkáňovému ukládání antibiotika.
Neužívejte během těhotenství a kojení. Doporučuje se oddělit příjem azithromycinu a antacid.
Spektrum účinku roxithromycinu je typické pro makrolidy. Lék je vysoce odolný vůči kyselinám. Má bakteriostatický a (ve vysokých dávkách) baktericidní účinek. Bylo prokázáno, že roxithromycin dobře proniká do buněk, zejména monocytů a neutrofilů, a stimuluje jejich fagocytární aktivitu.
Nedoporučuje se užívat s léky obsahujícími námelové alkaloidy (zahájení vazokonstrikčního účinku až po nekrózu).
Tetracyklin (Imex, Tetracycline-Teba).
Známé širokospektrální antibiotikum. Selektivita působení tetracyklinu se vysvětluje lepším (ve srovnání s jinými antibiotiky) transportem do bakteriálních buněk spíše než do buněk mikroorganismu.
Není vhodné užívat s mlékem, antacidy obsahujícími hliník a léky obsahujícími železo, protože Droga má schopnost tvořit choláty, což narušuje proces vstřebávání.
Léky řady Nitrofuran:
• furazolidon. Účinné v případech zjištěné rezistence na jiná antibiotika.

Kombinované léky:
• Pylorid (ranitidin bismut citrát) je nová chemická sloučenina, která má antacidní účinek ranitidinu a anti-Helicobacter cytoprotektivní účinek bismutu. Může zabránit vzniku kmenů HP odolných vůči antibiotikům během léčby.

Bylo zjištěno, že většina antibakteriálních látek, navzdory vysoké citlivosti H. pylori na ně in vitro, není účinná in vivo kvůli kyselému prostředí žaludku nebo neschopnosti proniknout pod slizniční vrstvu, kde bakterie přetrvávají. V tomto ohledu je nutné použít vícesložkové léčebné režimy, které zahrnují mnohostranný zásah do metabolických procesů mikrobiální buňky s cílem ji zničit.
Současné užívání řady antibakteriálních léků vede k odhalení velkého množství nežádoucích účinků, na které musí pamatovat nejen lékař, ale také včas varovat pacienta.
Ideální antimikrobiální látka by měla mít omezené spektrum účinku, stabilitu a aktivitu v jakémkoli pH prostředí (kyselé, neutrální i mírně zásadité), schopnost pronikat vrstvou hlenu bez snížení antimikrobiálních vlastností buď z lumen žaludku nebo z lamina propria a kombinace mikrobiálních látek by měla být jednoduchá, vysoce účinná, levná, bez závažných vedlejších účinků a poskytující vysoké procento eradikace H.pyloriera. Bohužel do dnešního dne neexistuje žádná kombinace antimikrobiálních léků, která by splnila všechny výše uvedené požadavky, ale hledání pokračuje.