Biologická terapie v léčbě rakoviny: Otázky a odpovědi

Biologická léčba je léčba pomocí monoklonálních protilátek. Monoklonální protilátky jsou speciálním případem imunoglobulinových proteinů, které vědci uměle syntetizují za účelem cíleného působení na patogenezní vazby různých onemocnění. Je to právě tato přesnost, která určuje jejich účinnost a bezpečnost. Níže jsou uvedeny odkazy na články o léčbě různých dermatóz biologickými přípravky, včetně popisu možnosti jejich získání ve městě Nižnij Novgorod.

Obecný princip účinku biologických léčiv

V posledních letech se monoklonální protilátky vyvinuly z výzkumných nástrojů do terapeutických léků. Podle komunity monoklonálních protilátek je k roku 2022 na trhu 132 léků určených k použití v klinické praxi, z nichž 114 již získalo schválení k použití.

Monoklonální protilátky jsou glykoproteiny patřící do superrodiny imunoglobulinů, které jsou vylučovány B buňkami k identifikaci a neutralizaci cizích organismů nebo antigenů. Obsahují dva těžké a dva lehké řetězce a jsou seskupeny do různých izotypů podle toho, jaký typ těžkého řetězce obsahují. Terapeutické monoklonální protilátky (mAb) typicky patří do rodiny imunoglobulinů G. Hypervariabilní oblasti každého těžkého a lehkého řetězce se spojí a vytvoří místo vázající antigen nazývané fragment vázající antigen (Fab), zatímco krystalizovatelný fragment (Fc) zodpovědný za efektorovou funkci sestává ze dvou konstantních domén. To vede k produkci divalentní molekuly IgG, která má dlouhý sérový poločas.

Jednoduše řečeno: Fab (variabilní) fragment monoklonální protilátky je potřeba k připojení k nějaké molekule proteinu. Vědci se ho naučili vyrábět tak, aby vyhovoval jejich potřebám. Například, aby se připojil k rakovinnému nádoru nebo molekulám, které způsobují zánět při kožních onemocněních. Fc (konstantní) fragment může nést lék proti nádoru nebo zviditelnit nádor imunitnímu systému (aby ho mohl zničit) nebo způsobit inaktivaci molekul, které způsobují zánět u dermatóz.

Historie vzniku biologických léků

Typicky jsou protilátky polyklonální, což znamená, že jsou produkovány různými B buňkami a mají afinitu k různým antigenům. V roce 1975 Kohler a Milstein jako první popsali in vitro produkci myších mAb. Vývoj této skupiny léků začal.

Do konce 1980. let bylo shromážděno dostatečné množství klinických dat o myších monoklonálních protilátkách. Jednak často způsobovaly alergické reakce a tvorbu protilátek v těle proti sobě v důsledku přítomnosti cizího proteinu. Za druhé, měly krátký poločas, což zkrátilo dobu terapeutického účinku. Za třetí měly nízkou efektorovou kapacitu a nemohly zajistit dostatečnou aktivaci systému komplementu a cytotoxicitu závislou na protilátkách, což mělo rozhodující význam v léčbě onkologických onemocnění.

V roce 1988 vyvinul Greg Winter chimérické mAB, ve kterých byla většina sekvencí Fc fragmentů nahrazena lidskými. Neměly řadu nevýhod klasických myších protilátek, přesto se často podílely na vzniku protilátek proti léku, které negovaly terapeutický efekt pro léčbu chronických onemocnění.

Pro další zlepšení vlastností mAb byly vyvinuty humanizované protilátky naroubováním pouze hypervariabilních oblastí na skelet lidské protilátky, což vedlo k molekulám, které byly přibližně z 95 % lidské. Nástup technologie in vitro fágového displeje a vytvoření různých transgenních myších linií exprimujících lidské variabilní domény umožnily získat plně lidské protilátky. Každý typ protilátky dostal speciální příponu, která odráží její původ, jak je znázorněno na obrázku.

Další vývoj monoklonálních protilátek vedl k vytvoření různých skupin léků na jejich základě. Byl učiněn pokus vytvořit protilátky, které ničí populace buněk CD4 pro léčbu revmatoidní artritidy, ale nebyly získány žádné klinicky významné výsledky. Anti-CD3 protilátka byla prvním lékem schváleným pro lidi jako léčba akutního odmítnutí transplantátu, ale později byla stažena. Později byly vyvinuty a zavedeny do praxe protilátky proti CD20 a CD52. Dalším vývojem byly protilátky proti různým buněčným a humorálním faktorům imunity, jako jsou: anti-TNF, protilátky proti receptorům IL-6, protilátky proti společné podjednotce p40 IL-12 a IL-23, mAb proti IL17A. Zvláštní zmínku si zaslouží mAb terapie solidních nádorů humanizovanou monoklonální protilátkou proti lidskému receptoru epidermálního růstového faktoru 2 (HER16). Jedním z mechanismů protinádorové aktivity mAb je buněčná toxicita závislá na protilátkách. Imunitní buňky – obvykle buňky přirozeného zabíječe (NK) – lyzují cílovou buňku navázanou na protilátku. CDXNUMX Fc receptory exprimované na NK buňkách se vážou na Fc oblast mAb, tvoří lytickou synapsi mezi NK buňkou a cílovou buňkou a ničí cílovou buňku. Přesná citlivost na nádorové buňky umožňuje použití monoklonálních protilátek k dodání molekul zabíjejících buňky do maligních tkání.

•Biologická léčba využívá imunitní systém těla k boji proti rakovině nebo ke snížení vedlejších účinků, které mohou být způsobeny léčbou některých typů rakoviny (otázka č. 1).
• Modifikátory biologické odezvy (BRM) jsou přirozeně produkovány v těle nebo vytvořeny v laboratoři. MBR mění interakci mezi imunitní obranou těla a rakovinnými buňkami, aby podporovaly, řídily a obnovovaly schopnost těla bojovat s nemocí (otázka č. 3).
• Biologická léčba využívá interferony, interleukiny, faktory stimulující kolonie, monoklonální protilátky, vakcíny, genovou terapii a nespecifická imunomodulační činidla (otázky č. 4 – 10).
•Biologická léčba může způsobit řadu vedlejších účinků, které se mohou značně lišit v závislosti na látce a pacientovi (otázka č. 11).
1.Co je biologická léčba?
Biologická terapie (někdy nazývaná imunoterapie, bioterapie nebo terapie modifikujícími biologickou odpověď) je relativně nová léčba rakoviny, která zahrnuje také chirurgii, chemoterapii a radiační terapii. Biologická terapie přímo nebo nepřímo využívá imunitní systém těla k boji proti rakovině a zmírňuje vedlejší účinky způsobené některými způsoby léčby rakoviny.

2.Co je imunitní systém a z čeho se skládá?
Imunitní systém je komplex buněk a orgánů, které chrání tělo před útoky „cizích“ nebo „nevlastních“ organismů. Tento komplex je jedním z hlavních prostředků ochrany těla před infekcí a nemocemi. Imunitní systém bojuje s nemocemi, včetně rakoviny, různými způsoby. Imunitní systém například rozlišuje zdravé a rakovinné buňky v těle a ničí ty druhé. Imunitní systém však ne vždy rozpoznává rakovinné buňky jako „cizí“. Rakovina se také může vyvinout, když je imunitní systém narušen nebo nefunguje správně. Biologická terapie je určena k obnovení, stimulaci nebo posílení reakce imunitního systému.

Mezi buňky imunitního systému patří:

•Lymfocyty. Jedná se o typ bílých krvinek (leukocytů), které se nacházejí v krvi a mnoha dalších částech těla. Lymfocyty zahrnují B buňky, T buňky a přirozené zabíječe.
•B buňky (B lymfocyty) se transformují na plazmatické buňky, které produkují proteiny zvané protilátky (imunoglobuliny). Protilátky rozpoznávají a napadají cizí látky, známé jako antigeny, tím, že se s nimi spojují podobně, jako když klíč zapadá do zámku. Každý typ B buněk produkuje jednu specifickou protilátku, která rozpoznává jeden specifický antigen.
•T buňky (T lymfocyty) produkují proteiny zvané cytokiny. Cytokiny umožňují buňkám imunitního systému vzájemně komunikovat. T buňky zahrnují lymfokiny, interferony, interleukiny a faktory stimulující kolonie. Některé T buňky, nazývané cytotoxické T buňky, produkují tunelové proteiny, které přímo napadají infikované, cizí nebo rakovinné buňky. Jiné T buňky, nazývané T pomocné buňky, regulují imunitní odpověď uvolňováním cytokinů, které signalizují další obranyschopnost imunitního systému.
•Přirozené zabíječské buňky produkují silné cytokiny a tunelové proteiny, které se vážou a zabíjejí mnoho cizích, infikovaných a nádorových buněk. Na rozdíl od cytotoxických T lymfocytů útočí rychle při prvním setkání s cílem.
•Fagocyty. Je to typ bílých krvinek (leukocytů), které mohou pohltit a strávit mikroskopické organismy a částice prostřednictvím procesu známého jako fagocytóza. Existuje několik typů fagocytů, včetně monocytů, které cirkulují v krvi, a makrofágů, které se nacházejí v tkáních těla.
3.Co jsou modifikátory biologické odezvy a jak je lze využít při léčbě rakoviny?
Některé protilátky, cytokiny a další látky imunitního systému mohou být vyrobeny v laboratoři a použity k léčbě rakoviny. Tyto látky jsou často označovány jako modifikátory biologické odezvy (BRM). Mění interakce mezi imunitní obranou těla a rakovinnými buňkami, aby zlepšily, zacílily a obnovily schopnost těla bojovat s nemocí. MBR zahrnují interferony, interleukiny, faktory stimulující kolonie, monoklonální protilátky, vakcíny, genovou terapii a nespecifická imunomodulační činidla. Každý z těchto ICBM je popsán v odpovědích na otázky č. 4–10.

Vědci objevují nové MBR, aby lépe porozuměli tomu, jak fungují, a našli způsoby, jak je využít při léčbě rakoviny. Biologickou terapii lze použít:

•Zastavit, ovládat nebo potlačit procesy, které umožňují růst rakoviny.
•Aby byly rakovinné buňky lépe rozpoznatelné, aby mohly být snadněji zničeny imunitním systémem.
•Zlepšit schopnost buněk imunitního systému, jako jsou T buňky, přirození zabijáci a makrofágy, ničit „cizí“ organismy.
•Změnit růstový vzorec rakovinných buněk a vyvolat chování podobné chování zdravých buněk.
•Zablokovat nebo zvrátit proces, který mění normální nebo prekancerózní buňku na rakovinnou.
•Zlepšit schopnost těla opravit nebo nahradit normální buňky poškozené nebo zničené jinou léčbou rakoviny, jako je chemoterapie nebo radiační terapie.
•Zabránit šíření rakovinných buněk do jiných částí těla.
Některé modifikátory biologické odezvy jsou běžně zahrnuty do léčby určitých typů rakoviny, zatímco jiné BRM jsou studovány v klinických (výzkumných) studiích. Používá se jeden modifikátor biologické odezvy nebo kombinace několika BRM. Používají se také v kombinaci s jinými způsoby léčby, jako je ozařování a chemoterapie.

4.Co jsou interferony?
Interferony jsou typem cytokinů, které tělo přirozeně produkuje. Jednalo se o první cytokiny vyrobené v laboratoři pro použití jako MBR.

Existují tři hlavní typy interferonů – interferon alfa, interferon beta a interferon gama. Interferon alfa je typ nejrozšířenější při léčbě rakoviny.

Vědci zjistili, že interferony mohou zlepšit způsob, jakým imunitní systém pacienta působí proti rakovinným buňkám. Kromě toho mohou interferony přímo ovlivňovat rakovinné buňky, zpomalovat jejich růst a podporovat jejich přeměnu na buňky s normálním chováním. Vědci se domnívají, že některé interferony mohou také stimulovat přirozené zabíječe, T buňky a makrofágy, čímž posilují imunitní systém v boji proti rakovině.

Americký Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) schválil použití interferonu alfa k léčbě určitých typů rakoviny, včetně vlasatobuněčné leukémie, melanomu, chronické myeloidní leukémie a Kaposiho sarkomu souvisejícího s AIDS. Studie ukázaly, že interferon alfa je účinný také při léčbě jiných typů rakoviny, jako je rakovina ledvin a non-Hodgkinův lymfom. Vědci studují kombinaci interferonu alfa s jinými MBR nebo chemoterapií v klinických studiích k léčbě různých typů rakoviny.

5.Co jsou interleukiny?
Stejně jako interferony jsou interleukiny cytokiny, které tělo produkuje přirozeně a které lze vyrobit v laboratoři. Bylo identifikováno mnoho interleukinů. Nejvíce studováno bylo použití interleukinu-2 (aldesleukinu) v léčbě rakoviny. Interleukin-2 stimuluje růst a aktivitu mnoha imunitních buněk, jako jsou lymfocyty, které ničí rakovinné buňky. Americký Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) schválil interleukin-2 pro léčbu metastatického karcinomu ledvin a metastatického melanomu.

Vědci pokračují ve studiu přínosů interleukinu při léčbě řady dalších druhů rakoviny, včetně leukémie, lymfomu, mozku, kolorektálního karcinomu, rakoviny vaječníků, prsu a prostaty.

6.Co jsou faktory stimulující kolonie?
Kolonie stimulující faktory (CSF) (někdy nazývané hematopoetické růstové faktory) obvykle nepůsobí přímo na nádorové buňky. Stimulují dělení kmenových buněk kostní dřeně, které tvoří bílé krvinky (leukocyty), krevní destičky a červené krvinky (erytrocyty). Kostní dřeň je rozhodující pro imunitní systém těla, protože je zdrojem všech krevních buněk.

Stimulace imunitního systému pomocí CSF má příznivé účinky na pacienty podstupující léčbu rakoviny. Protože protirakovinné léky narušují schopnost těla produkovat bílé krvinky, červené krvinky a krevní destičky, u pacientů, kteří je užívají, je zvýšené riziko vzniku infekcí, anémie a krvácení. Použitím CSF ke stimulaci tvorby krevních buněk mohou lékaři zvýšit dávky léků na rakovinu, aniž by se zvýšilo riziko infekce nebo potřeba krevních transfuzí. Vědci tedy dospěli k závěru, že CSF jsou zvláště užitečné v kombinaci s vysokodávkovanou chemoterapií.

Zde je několik příkladů CSF a jejich použití při léčbě rakoviny:

•G-CSF, faktor stimulující kolonie granulocytů (filgrastim) a GMCSF, faktor stimulující kolonie granulocytů a makrofágů (sargramostim) zvyšují počet bílých krvinek, a tím snižují riziko infekce u pacientů léčených chemoterapií. G-CSF a G-MCSF také stimulují produkci kmenových buněk při přípravě na transplantaci kmenových buněk a kostní dřeně.
•Erytropoetin (epoetin) zvyšuje počet červených krvinek a snižuje potřebu transfuzí červených krvinek u pacientů léčených chemoterapií.•Interleukin-11 (oprelvekin) pomáhá tělu tvořit krevní destičky a snižuje potřebu transfuze krevních destiček u pacientů podstupujících chemoterapii.Vědci provádějí klinické studie ke studiu CSF a možnosti jejich léčby, melanoma, mnohočetná rakovina mozku, melanoma myeloma rakovina, rakovina plic, jícnu, rakovina prsu, rakovina dělohy, rakovina vaječníků, rakovina prostaty, rakovina ledvin, rakovina tlustého střeva, rakovina konečníku.

7.Co jsou to monoklonální protilátky?
Vědci studují účinnost protilátek produkovaných v laboratoři, nazývaných monoklonální protilátky (mAb). Tyto protilátky jsou produkovány jedním typem buněk a jsou specifické pro konkrétní antigen. Vědci hledají způsoby, jak vytvořit mAb, které jsou specifické pro antigeny nacházející se na povrchu různých rakovinných buněk.

Aby vědci vytvořili mAb, nejprve vstříkli myším lidské rakovinné buňky. V reakci na to imunitní systém myší produkuje protilátky. Vědci poté odeberou plazmatické buňky od myší, které produkují protilátky, a zkombinují je s buňkami pěstovanými v laboratoři, čímž vytvoří hybridní buňky zvané hybridomy. Hybridomy nepřetržitě produkují velká množství těchto čistých protilátek nebo mAb.

MAT lze použít k léčbě rakoviny mnoha způsoby:

•MAT reagují se specifickými typy rakoviny a posilují imunitní odpověď pacienta na rakovinu.
•MAT mohou být naprogramovány tak, aby působily proti buněčnému růstovému faktoru, a tím inhibovaly růst rakovinných buněk.
•MAT může být spojen s protirakovinnými léky, radioaktivními izotopy (radioaktivními látkami), dalšími MBR a toxiny. Tím, že protilátky zachytí rakovinné buňky, dodávají tyto toxické látky přímo do nádoru a pomáhají jej zničit.
Monoklonální protilátky, které dodávají radioaktivní izotopy, mohou být také užitečné při diagnostice určitých typů rakoviny, jako je kolorektální rakovina, rakovina vaječníků a rakovina prostaty.

Rituxan A® (Rituximab) a Herceptin A® (Trastuzumab) – Toto jsou příklady MAT schválených americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA). Rituxan se používá k léčbě non-Hodgkinského lymfomu. Herceptin se používá k léčbě metastatického karcinomu prsu u pacientek s nádory, které produkují nadměrné množství proteinu HER-2. Vědci provádějí klinické studie k testování mAb při léčbě lymfomu, leukémie, melanomu, rakoviny mozku, rakoviny prsu, rakoviny plic, rakoviny ledvin, rakoviny tlustého střeva, rakoviny konečníku, rakoviny vaječníků, rakoviny prostaty a dalších rakovin.

8.Co je vakcína proti rakovině?
Vakcíny proti rakovině jsou další formou biologické terapie, která je v současnosti studována. Vakcíny proti infekčním nemocem, jako jsou spalničky, příušnice a tetanus, se podávají člověku dříve, než se nemoc objeví. Tyto vakcíny jsou účinné, protože vystavují imunitní buňky těla oslabeným formám antigenů, které jsou přítomny na povrchu infekčního agens. To způsobuje, že imunitní systém produkuje více plazmatických buněk, které produkují protilátky specifické pro toto infekční agens. Imunitní systém také produkuje více T buněk, které rozpoznávají infekční agens. Aktivované imunitní buňky si tyto antigeny pamatují, a jakmile se do těla dostane infekční agens, imunitní systém je připraven infekci zastavit.

Vědci v současné době vyvíjejí vakcíny, které umožní imunitnímu systému pacienta rozpoznat rakovinné buňky. Léčivé vakcíny proti rakovině jsou vyvíjeny k léčbě rakoviny, která již začala, a profylaktické vakcíny, které mají zabránit rozvoji onemocnění. Terapeutické vakcíny se podávají osobě, pokud je zjištěna rakovina. Tyto vakcíny zastavují růst již existujících nádorů, zabraňují opakování onemocnění a ničí rakovinné buňky, které nebyly zničeny při předchozí léčbě. Pokud dáte vakcínu proti rakovině, když je nádor ještě malý, mohou nemoc vyléčit. Na druhou stranu preventivní vakcíny se podávají zdravým lidem dříve, než se u nich rakovina rozvine. Tyto vakcíny jsou navrženy tak, aby stimulovaly imunitní systém k napadení virů, které mohou způsobit rakovinu. Lékaři doufají, že zničením těchto virů zabrání rozvoji některých typů rakoviny.

Časné klinické studie vakcín proti rakovině zahrnovaly především pacienty s melanomem. Použití terapeutických vakcín se v současné době také studuje u mnoha dalších typů rakoviny, včetně lymfomu, leukémie, mozku, prsu, plic, ledvin, vaječníků, prostaty, slinivky, tlustého střeva a konečníku. Vědci také studují preventivní vakcíny, které by mohly pomoci předcházet rakovině děložního čípku a jater. Kromě toho vědci studují, jak lze vakcíny proti rakovině použít v kombinaci s jinými MBR.

9.Co je genová terapie?
Genová terapie je experimentální léčba, která zahrnuje zavedení genetického materiálu do lidských buněk ve snaze vyléčit rakovinu. Vědci zkoumají přístupy genové terapie, které by mohly zlepšit imunitní odpověď pacienta na rakovinu. Například gen by mohl být umístěn do lidské imunitní buňky, čímž by se zvýšila její schopnost rozpoznat a napadnout rakovinné buňky. V jiném přístupu vědci zavádějí rakovinné buňky s geny, které způsobují, že rakovinné buňky produkují cytokiny a stimulují imunitní systém. V současné době probíhá řada klinických studií, které zkoumají genovou terapii a její potenciální využití v biologické léčbě rakoviny.

10.Co jsou to nespecifická imunomodulační činidla?
Nespecifická imunomodulační činidla jsou látky, které stimulují nebo nepřímo posilují imunitní systém. Často jsou cílem těchto látek hlavní buňky imunitního systému. Vyvolávají sekundární imunitní odpověď, jako je zvýšená produkce cytokinů a imunoglobulinů. Nespecifická imunomodulační činidla používaná při léčbě rakoviny zahrnují bacilu Calmette-Guérin (BCG) a levamisol.

BCG se široce používá jako vakcína proti tuberkulóze při léčbě povrchové rakoviny močového měchýře po operaci. BCG může stimulovat zánětlivé a imunitní reakce. Roztok BCG se nakape do močového měchýře a nechá se tam 2 hodiny. Poté je pacientovi umožněno močit. Tento postup se obvykle provádí jednou týdně po dobu šesti týdnů.

Levamisol se někdy používá s chemoterapií 5-fluorouracilem při léčbě rakoviny tlustého střeva stadia 3 (stupeň C podle Dukea) po operaci. Levamisol obnovuje potlačenou imunitní funkci.

11.Má biologická léčba vedlejší účinky?
Stejně jako jiné formy léčby rakoviny může biologická terapie způsobit řadu vedlejších účinků, které se značně liší v závislosti na účinné látce a pacientovi. V místě vpichu se může objevit vyrážka nebo otok. Některé MBR, včetně interferonů a interleukinů, mohou způsobit příznaky podobné chřipce, jako je horečka, zimnice, nevolnost, zvracení a ztráta chuti k jídlu. Některé MBR mají tendenci způsobovat únavu. Může být ovlivněn i krevní tlak. V závislosti na dávkování mohou být vedlejší účinky interleukinu-2 velmi závažné. Během léčby vysokými dávkami interleukinu-2 by pacienti měli být pod přísným dohledem. Mezi vedlejší účinky faktorů stimulujících kolonie patří bolest kostí, únava, horečka a ztráta chuti k jídlu. Nežádoucí účinky monoklonálních protilátek jsou různé a objevují se závažné alergické reakce. Vakcíny proti rakovině mohou způsobit bolest svalů a horečku.