Diagnostika, léčba a prognóza některých kulatých buněčných kožních lézí u psů

Autoři): N.A. Ignatenko, Ph.D., člen ESVD a ESVE, Kyjev, Ukrajina
Časopis: č. 3 – 2016
Kůže je orgánem nejčastěji zranitelným vůči novotvarům u psů. A nejčastější jsou kulatobuněčné (na základě buněčné morfologie) nádory. Patří sem: histiocytom, lymfom, přenosný venerický sarkom, mastocytom (nejčastější), plazmocytom a melanom. O mastocytomu si můžete přečíst v mém článku (č. 1’2015, VetPharma, http://vetpharma.org). Promluvme si o prvních třech podrobněji. Tyto novotvary snadno vylučují buňky při aspiraci tenkou jehlou, takže je lze nazvat nejčastěji detekovanými kožními novotvary. Jednoduchou, dostupnou a běžnou diagnostickou metodou je cytologické vyšetření. Samo o sobě však nemusí vždy stačit k odlišení, stejně jako k určení stadia onemocnění, předepsání adekvátní terapie a stanovení prognózy. V některých případech jsou nutné histologické a imunohistochemické diagnostické metody. Histiocytární novotvary
Nejčastěji jsme zvyklí setkat se u mladých zvířat s histiocytomy – kulatými, rychle rostoucími ulcerujícími novotvary, často podobnými „jahodám“ díky svému růžovému bezsrstému povrchu. Ostatní histiocytární onemocnění u psů jsou mnohem méně časté, ale je také důležité si je uvědomit. Termín histiocytom byl vytvořen RM Mulliganem v roce 1948 pro označení nezhoubných nádorů kůže psů pocházejících z pojivové tkáně. Histiocyt pochází z CD34+ kmenové buňky, která se následně diferencuje na makrofágy a dendritické buňky (poslední jmenované zahrnují Langerhansovy buňky a intersticiální dendritické buňky). Langerhansovy buňky se nacházejí v dýchacích cestách, reprodukčních systémech, gastrointestinálním traktu a kůži. V kůži jsou Langerhansovy buňky umístěny v epidermis, dendritické buňky jsou umístěny v dermis. Kožní histiocytom z Langerhansových buněk se nejčastěji vyskytuje na hlavě (40 %) a především v oblasti ušního boltce (72 % všech případů histiocytomů lokalizovaných na hlavě). Méně často zjištěno na trupu (22 %), končetinách (25 %), krku (8 %), ocasu (1 %). Incidence histiocytů kolísá podle různých autorů od 10 do 30 % u všech kožních nádorů u psů. Častěji je pozorována v mladém věku – přibližně v 50 % případů je onemocnění popsáno u psů do 2 let. Rychle rostoucí, kupolovité, nezapouzdřené, průměrně 1–2, někdy až 4 cm v průměru, brzy ulceruje. Nezpůsobuje žádné rušení zvířete.

Cytologické vyšetření odhalí monomorfní infiltraci izolovaných kulatých buněk, 2–3krát větších než malý lymfocyt.

Jádra histiocytomových buněk jsou kulatá a oválná, obsahující jedno nebo více jadérek. Cytoplazma je slabě acidofilní, vakuolizovaná, okraj je nevýrazný, splývající s pozadím preparátu. Často je zjištěna zrnitost. Mitózy jsou relativně běžné (2,4–8,7 mitotických čísel na 1000 buněk). Někdy se v cytologických preparátech nacházejí neutrofily, lymfocyty a plazmatické buňky. Lymfoidní infiltrace histiocytomu je zvláště výrazná ve stadiu řešení (což v některých případech může komplikovat cytologickou diagnostiku). Imunohistochemické vyšetření nádoru ukazuje silně pozitivní barvení E-cadherinem. Se zvyšující se lymfoidní infiltrací histiocytomu se intenzita barvení E-cadherinem snižuje.

Léčba a prognóza
Nejčastěji dochází ke spontánní regresi nádoru po dosažení maximální velikosti od 3 týdnů do 2 měsíců. Pokud nádor nezmizí, je indikována chirurgická excize. Recidivy po chirurgické excizi jsou vzácné. Prognóza je příznivá. Mechanismus regrese histiocytomů není znám, předpokládá se klíčová role cytotoxických T-lymfocytů (CD8+), které se nacházejí ve velkém množství v infiltrátu nádorů ve stadiu rezoluce v cytologických i histologických preparátech. Není vhodné infiltrovat nádor steroidy, protože inhibují funkci cytotoxických T-lymfocytů a zpomalují proces regrese. Kožní histiocytóza z Langerhansových buněk je charakterizována mnohočetnými kožními novotvary, jejichž buňky jsou morfologicky odvozeny z Langerhansových buněk. Vzácně může mnohočetné novotvary postihnout hranici sliznice (ve velikosti od malého uzlíku až po velké novotvary ve stavu ulcerace). Podle některých zpráv jsou k tomu šarpejové predisponováni. Zvířata středního věku onemocní. Stejně jako v případě histiocytomu je kožní histiocytóza schopna nezávislé regrese. Ale podle literatury musí být zvířata často utracena kvůli ztrátě kontroly nad průběhem onemocnění. Byla popsána léčba imunosupresivy, zejména cyklosporinem, cytostatiky – lomustinem, ale i inhibitory tyrozinkinázy. Neexistuje však jediný účinný léčebný režim. Histiocytóza kožních dendritických buněk je považována za zánětlivé onemocnění: aktivované dendritické buňky infiltrují stěny krevních cév dermis, což vede k lymfohistiocytické vaskulitidě. Infiltráty se vzájemně spojují a vytvářejí nádorovité hmoty. Klinicky lze pozorovat mnohočetné kožní ulcerované novotvary do velikosti 4 cm na krku a hlavě. Bylo popsáno postižení regionálních lymfatických uzlin. Patologie je velmi vzácná. Neexistuje žádná plemenná predispozice. Při histiocytóze kožních dendritických buněk je pozorována rozsáhlá lymfoidní infiltrace T lymfocyty, ale nedochází k regresi.
terapie
Je popsáno použití systémových imunosupresiv: cyklosporin, azathioprin, chlorambucil, prednisolon, ketokonazol v kombinaci s nenasycenými omega mastnými kyselinami, antibiotiky a antihistaminiky.

Systémová histiocytóza je ještě méně častá než kožní histiocytóza a postihuje kůži, nosní sliznici, spojivku a může postihnout lymfatické uzliny. Předurčeni jsou k němu berňští salašničtí psi, velká a obří plemena psů: rotvajleři, irští vlkodavi, baseti. Klinický obraz je podobný kožní histiocytóze, ale je provázen systémovými poruchami: apatií, nechutenstvím, váhovým úbytkem, konjunktivitidou, anémií, vzácně hyperkalcémií. Bylo popsáno poškození plic, ledvin, sleziny a kostní dřeně. Vyskytuje se převážně u mladých psů (2 až 8 let). Prognóza je opatrná, onemocnění je recidivující, což vede k eutanazii. Histiocytární sarkom
Nemoc byla poprvé popsána koncem 1970. let 91. století. Nachází se na kůži, podkožním tuku, lymfatických uzlinách, plicích, kostní dřeni a kloubech. Může být jednoduchý nebo vícenásobný. Jednotlivé léze se vyskytují ve slezině, kloubech a kůži. Kloubní forma histiocytárního sarkomu je nejčastějším nádorem kloubů! Klinický obraz: mnohočetné novotvary v peri- a intraartikulární oblasti, které vzájemně splývají. Velmi agresivní léčba s výskytem metastáz 5,3 % a mediánem přežití 3 měsíce. Predisponovaní: Bernští salašničtí psi (se zvláště maligním průběhem a časnou invazí do plic). Onemocnění je běžné u rotvajlerů a může se objevit i u psů jiných plemen. Psi středního a staršího věku jsou predisponováni, ale ojediněle byly hlášeny případy histiocytárního sarkomu u psů mladších 5 let. Primární mozkové léze byly popsány u XNUMX % psů s histiocytárním sarkomem. Pro diagnostiku a staging jsou důležité: cytologické a histologické studie nádoru. Pokud je přítomna cytopenie, provádí se biopsie kostní dřeně. Lékařští morfologové (cytologové i histologové) jsou velmi často zaměňováni se synoviálním sarkomem. U lidí je častějším problémem synoviální sarkom, u psů histiocytární. V některých případech je pro diferenciální diagnostiku nutné imunohistochemické vyšetření. Léčba
K dnešnímu dni existuje jen několik odkazů na účinnost radiační terapie. Remise byla popsána u 29 % psů s periartikulárním sarkomem léčených monochemoterapií lomustinem. Léčba a prognóza histiocytárního sarkomu: opatrná. Průměrné přežití je 108 dní. Protokol kombinace lomustin s doxorubicinem vyvolal pozitivní odpověď u 58 % pacientů. Celkové přežití je 185 dní.

Kožní forma lymfomu
Kožní forma lymfomu je skupina onemocnění charakterizovaná proliferací maligně změněných lymfocytů v kůži. Existují epiteliotropní a neepiteliotropní formy lymfomu. Epiteliotropní forma lymfomu je charakterizována infiltrací rakovinou modifikovaných T-lymfocytů epidermis a kožních přívěsků. Tato vzácná kožní patologie představuje méně než 1 % všech lymfomů. Typické pro psy středního a staršího věku. Plemenná predispozice neexistuje, ale v literatuře jsou zmínky o větší plemenné predispozici u španělů a boxerů. Diagnostika onemocnění začíná charakteristickým klinickým obrazem, ale v případě kožní formy lymfomu, jak je patrné z tab. 2, klinické projevy mohou být různé a výčet diferenciálních diagnóz bude zahrnovat četná autoimunitní onemocnění (lupus, pemfigus, erythema multiforme atd.), alergickou dermatitidu, chronickou pyodermii a již zmíněné kulatobuněčné novotvary. Předběžná diagnóza se stanoví na základě cytologické zprávy. Cytologicky je pozorována monomorfní infiltrace zralými lymfocyty, často bez známek atypie, která vyžaduje histologické vyšetření, v některých případech i imunohistochemické vyšetření k potvrzení diagnózy. Léčba a prognóza
V případě jednotlivých uzlin a epiteliotropních forem lymfomu je indikováno jejich chirurgické odstranění. U psů s jednotlivými nodulárními lézemi po radiační terapii nebo jejich chirurgickém odstranění byly popsány případy dlouhodobé klinické remise. Epiteliotropní formy lymfomu jsou indolentní, pomalu progredující lymfomy. Nadále však reagují na chemoterapii hůře než multicentrické a některé další formy. Bylo popsáno použití protokolů SOP, ASOP a Wisconsin-Madison, ale jejich účinnost je výrazně nižší než v případě systémových lymfomů, zpravidla nelze dosáhnout kompletní remise. K léčbě kožního lymfomu se také používají nenasycené omega-3 mastné kyseliny a retinoidy. Možností první volby zůstává celoživotní užívání lomustinu 60-90 mg/m2 1x za 3 týdny za povinného sledování hematologických parametrů. Prognóza je opatrná, spíše nepříznivá, vzhledem k výraznému zhoršení kvality života zvířat s mnohočetnými lézemi epitelitropní formy lymfomu, které nejsou přístupné terapii. Přenosný venerický sarkom
Tento novotvar se nachází především ve vnějších genitáliích psů, takže nalezení této léze na kůži může způsobit diagnostické potíže. Klinický obraz nemusí být typický. Přenosný venerický sarkom je znám něco málo přes sto let, ale genetické studie z posledních let ukazují, že stáří tohoto novotvaru může být více než 4000 let. Na rozdíl od dvou nádorů, které se tvoří spontánně, se novotvar přenáší implantací: kromě genitálního traktu se mohou vyskytovat kousnutí, nádorové buňky pronikající do poraněných oblastí sliznic (včetně nosu, obr. 6–7) a kůže (Obr. 8–9). Cytologie: nádorové buňky mohou být umístěny ve skupinách nebo jednotlivě, kulaté, o průměru od 14 do 30 mikronů. Obsahují kulatá jádra s výrazným chromatinem, někdy několik jadérek s četnými mitotickými obrazci. Cytoplazma je světlá, v některých případech jsou také pozorovány lymfocyty, makrofágy a plazmatické buňky. Diagnostika přenosného venerického sarkomu spočívá v cytologickém vyšetření. Je třeba mít na paměti, že lékařští morfologové, kteří nejsou obeznámeni s touto patologií, která se u lidí nevyskytuje, mohou chybně diagnostikovat další kulaté buněčné novotvary, včetně: lymfomu, mastocytomu a histiocytomu, plazmocytózy a amelanotického melanomu. Proto je důležité seznámit morfologa s takovou patologií. Léčba
Účinný režim monochemoterapie vinkristinem je v dávce 0,5-0,7 mg/m2 (maximálně do 1 mg/m2) v týdenních intervalech. Vyžaduje 7 až 200 injekcí. Byla popsána kombinace vinkristinu s cyklofosfamidem (v dávce 2 mg/m2). Někteří autoři však zmiňují neúčinnost cyklofosfamidu v monoterapii a pochybují o vhodnosti jeho přidání k účinnějšímu vinkristinu. U zvířat, která vinkristin netolerují, se vinblastin používá v dávce 2 mg/mXNUMX. Chirurgická léčba je indikována v případech omezených jednotlivých lézí, stejně jako ve vzácných případech neúplné účinnosti chemoterapie. Prognóza je příznivá. Shrnutí
Cytologická diagnostika kulatých kožních nádorů je přední diagnostickou metodou díky jednoduchosti a dostupnosti metody a také snadnému získávání materiálu. Je však třeba připomenout, že v případě histiocytárních novotvarů není možné cytologicky odlišit benigní novotvary od maligních. Lymfoidní infiltraci kůže lze pozorovat nejen u lymfomu, ale také způsobuje potíže při diagnostice histiocytomu ve stádiu rozlišení a může se vyskytovat i u extragenitální formy přenosného venerického sarkomu. Cytologicky se buňky pohlavního sarkomu lokalizovaného ve zevním genitálu neliší od buněk pohlavního sarkomu postihujícího kůži nebo nosní sliznici. Pro diferenciální diagnostiku lymfomu je v mnoha případech nutné histologické vyšetření, v některých případech imunohistochemické vyšetření. Správná diagnóza je klíčem k úspěšné terapii, která se u různých kulatých buněk liší: spontánní regrese v případě histiocytomu, opatrná prognóza v případě histiocytárního sarkomu; účinná léčba – monochemoterapií vinkristinem v případě přenosného venerického sarkomu a nemožnosti dosáhnout kompletní remise – v případě kožního lymfomu.